Ficatul – laboratorul chimic al corpului nostru
Ficatul este unul dintre cele mai complexe și importante organe din corp.
Acționează ca un adevărat laborator biochimic: filtrează sângele, procesează medicamentele, produce bila necesară digestiei, depozitează vitaminele liposolubile și reglează metabolismul glucidic, lipidic și proteic.
Toate acestea se întâmplă în tăcere – până în ziua în care ceva afectează această echipă perfect coordonată.
Din păcate, anumite medicamente – chiar și cele aparent inofensive – pot cauza leziuni hepatice semnificative.
Acest fenomen poartă numele de hepatotoxicitate medicamentoasă și reprezintă o provocare reală în practica medicală și farmaceutică.
Ce înseamnă hepatotoxicitate?
Hepatotoxicitatea este afectarea funcțională și/sau structurală a ficatului indusă de o substanță chimică, cel mai frecvent un medicament.
Aceasta poate apărea prin mai multe mecanisme: fie prin distrugerea directă a celulelor hepatice (necroză), fie prin declanșarea unui răspuns imun care determină inflamație și distrugere celulară.
Cum recunoaștem o afectare hepatică?
📌 Caz clinic:
O pacientă revine după 5 zile de tratament cu amoxicilină + acid clavulanic, acuzând greață și urină închisă.
Inițial consideră că e de la „căldura de afară”.
Farmacistul recunoaște semnele unei colestaze medicamentoase.
Suplimente și produse naturale
Mulți pacienți nu consideră suplimentele „medicamente”, dar ele pot fi toxice pentru ficat:
Sunătoarea (Hypericum perforatum) – poate interacționa cu alte medicamente și modifica metabolismul hepatic.
Kava-kava – retras în unele țări din cauza hepatotoxicității severe.
Extracte de ceai verde (în doze concentrate) – asociate cu cazuri de hepatită acută.
Suplimente proteice și de slăbit – conțin adesea substanțe necontrolate, cu efecte hepatice severe.
Antibiotice
Unele antibiotice sunt lideri în statistici de reacții hepatotoxice:
• Amoxicilină + acid clavulanic – cel mai frecvent implicat în colestază medicamentoasă.
• Isoniazid, rifampicină – pot cauza hepatită acută toxică, mai ales împreună.
• Cotrimoxazol (SMX-TMP) – reacții hepatice idiosincrazice, uneori severe.
• Eritromicină – risc colestatic, mai ales în forme injectabile.
Mecanism: formare de metaboliți reactivi, disfuncție mitocondrială, reacții imunologice.
Antifungice
Antifungicele sistemice sunt frecvent asociate cu afectare hepatică, mai ales la tratamente de durată:
• Fluconazol – de obicei bine tolerat, dar poate produce creșteri ale transaminazelor și, rar, hepatită.
• Itraconazol – toxicitate hepatică posibilă chiar și la doze uzuale.
• Ketoconazol (oral) – retras în multe țări din cauza riscului sever de hepatotoxicitate.
• Voriconazol – efecte hepatice în doze mari, mai ales la pacienții cu afecțiuni preexistente.
Mecanism: afectare mitocondrială, inhibarea enzimelor hepatice, acumulare de metaboliți toxici.
Antituberculoase
Medicamentele folosite în tratamentul tuberculozei sunt printre cele mai hepatotoxice:
• Isoniazid – principalul vinovat în hepatita acută indusă medicamentos.
• Rifampicină – agravează toxicitatea izoniazidei.
• Pirazinamidă – doze mari → necroză hepatică.
• Etambutol – risc mai redus, dar se folosește în combinație cu celelalte.
Farmacologic: izoniazida este metabolizată prin acetilare; persoanele cu acetilare lentă sunt mai predispuse la toxicitate.
Anticonvulsivante
• Valproat de sodiu – risc major de hepatită acută, mai ales la copii sub 2 ani și la politerapie.
• Carbamazepină – poate induce hepatită idiosincrazică.
• Fenitoină – reacții de tip hipersensibilitate cu afectare hepatică.
• Lamotrigină – rare cazuri de hepatită.
Mecanism: formare de metaboliți epoxidici reactivi, stres oxidativ, dereglări ale sistemului antioxidant hepatic.
Imunosupresoare și chimioterapice
Acestea sunt adesea implicate în toxicitate hepatică severă, mai ales la pacienți oncologici sau transplantați:
• Metotrexat – utilizat în cancer, dar și în boli autoimune; poate produce fibroză hepatică și hepatită cronică, mai ales în doze cumulative.
• Ciclofosfamidă, doxorubicină – afectare hepatică doză-dependentă.
• Azatioprină – hepatită idiosincrazică, mai ales în primele luni de tratament.
• Ciclosporină, tacrolimus – pot crește transaminazele; risc mai mare la asocieri.
Mecanism: stres oxidativ, alterarea metabolismului hepatic, inflamație imun-mediată.
Analgezice și antiinflamatoare
Cele mai cunoscute cazuri de hepatotoxicitate apar din automedicație prelungită:
• Paracetamol (acetaminofen) – în doze mari (> 7,5 g) produce necroză hepatică masivă. Este cel mai frecvent medicament implicat în insuficiență hepatică acută.
• AINS (diclofenac, ibuprofen, naproxen) – rareori pot cauza hepatită toxică, mai ales la utilizare prelungită sau la persoane sensibile.
Farmacologic: paracetamolul produce un metabolit toxic (NAPQI) neutralizat de glutation; la supradoză, sistemul de detoxifiere e depășit → necroză hepatică.
Antidiabetice
Unele medicamente pentru diabet pot afecta ficatul, mai ales în caz de comorbidități hepatice:
• Glitazone (pioglitazonă, rosiglitazonă) – pot crește riscul de steatoză și inflamație hepatică.
• Metformin – rare cazuri de acidoză lactică în insuficiență hepatică severă, dar în general sigur.
• Sulfoniluree (gliclazid, glibenclamid) – risc scăzut, dar se recomandă precauție la afectare hepatică preexistentă.
Important: majoritatea antidiabeticelor sunt contraindicate sau se administrează cu precauție în boli hepatice avansate.
Antidepresive
• Duloxetină, agomelatină – pot crește transaminazele, mai ales în primele luni.
• Amitriptilină, imipramină – risc de hepatită colestatică.
• Sertralina, fluoxetina – afectare hepatică rară, dar posibilă.
Mecanism: metabolizare hepatică intensă, formare de metaboliți reactivi, reacții de hipersensibilitate.
Mecanisme farmacologice ale hepatotoxicității
1. Toxicitate directă (doză-dependentă)
Exemplu clasic: Paracetamol
La doze mari, ficatul produce un metabolit toxic (NAPQI).
Dacă rezervele de glutation se epuizează, NAPQI distruge celulele hepatice.
Este un mecanism predictibil – apare aproape întotdeauna la supradoză.
2. Toxicitate idiosincrazică (independentă de doză)
Exemplu: Amoxicilină + acid clavulanic
Reacție imunologică sau genetică, rară și imprevizibilă.
Poate apărea la doze normale, după câteva zile sau chiar săptămâni.
3. Reacții imuno-mediate
Exemplu: Fenitoină, carbamazepină
Organismul percepe medicamentul ca pe un „inamic” și declanșează un atac imun.
Pot apărea și alte simptome – febră, erupții, eozinofilie.
4. Inhibarea enzimelor hepatice
Exemplu: Antifungice azolice, antidepresive
Medicamentele pot bloca sau activa excesiv enzimele CYP450, afectând metabolismul altor medicamente.
Crește riscul de acumulare toxică.
5. Disfuncție mitocondrială
Exemplu: Valproat, metotrexat
Afectează respirația celulară și producerea de energie în hepatocite.
Duce la stres oxidativ, necroză sau steatoză hepatică.
6. Inducerea stresului oxidativ
Exemplu: Isoniazid, statine, suplimente dubioase
Dezechilibru între radicalii liberi și sistemele de apărare ale ficatului.
Conduce la inflamație și moarte celulară.
CONCLUZIE
Ficatul este un organ vital care lucrează continuu în tăcere, fără să se plângă. El procesează tot ceea ce intră în corp: alimente, băuturi, medicamente, suplimente și toxine.
De aceea, merită o atenție specială atunci când vorbim despre tratamente medicamentoase, mai ales pe termen lung.
Hepatotoxicitatea medicamentoasă nu este un simplu efect advers – este o realitate clinică ce poate afecta grav calitatea vieții. Din păcate, nu dă simptome zgomotoase la început.
Poate debuta prin oboseală ușoară sau greață, iar până la apariția icterului, leziunile hepatice pot fi deja extinse.
Surse științifice
Pentru redactarea acestui articol s-au utilizat surse științifice actualizate, ghiduri internaționale și lucrări de specialitate în domeniul farmacologiei și hepatologiei:
LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury – National Institutes of Health (NIH), NIDDK. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/
European Medicines Agency (EMA) – secțiunea de siguranță hepatică din fișele produselor medicale și alertele EMA privind toxicitatea hepatică.
Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. O lucrare de referință în evaluarea mecanismelor de hepatotoxicitate.
FDA Drug Safety Communications – Alerte de siguranță privind medicamente hepatotoxice (ex: acetaminofen, antituberculoase, antidepresive).
Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. Drug-induced liver injury: An update. Expert Opinion on Drug Safety (2019); 18(12):1149-1171.
Björnsson ES. Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis. 2021; 41(2):147-154.
EASL Clinical Practice Guidelines – Management of drug-induced liver injury. Journal of Hepatology, 2019.
WHO Guidelines on Safety Monitoring of Herbal Medicines in Pharmacovigilance Systems, Geneva 2004 – pentru evaluarea suplimentelor și produselor naturiste.
📌 Acest ghid a fost redactat de un farmacist, cu scop educativ și informativ. Nu înlocuiește sfatul medical personalizat. ‼ NU vă administrați medicamente sau suplimente fără acordul medicului sau al farmacistului.
